Disulfiram 13

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Toxicidad disulfiram Fondo El disulfiram (disulfuro de tetraetiltiuram [TETD]) se ha utilizado durante más de 50 años como un elemento disuasorio para el abuso de etanol en el tratamiento de alcoholismo. Aproximadamente 200.000 alcohólicos toman disulfiram, o Antabuse, regularmente en los Estados Unidos. [1] La primera sugerencia de que el disulfiram puede ser usado en el tratamiento del alcoholismo se produjo en 1937 cuando un médico estadounidense señaló que los trabajadores de la industria del caucho que fueron expuestos a TETD desarrollaron una reacción después de beber etanol. Una década más tarde, dos investigadores daneses en la Real Escuela Danesa de Farmacia en Copenhague hecho el mismo descubrimiento. Jens Hald y Eric Jacobsen estaban experimentando con disulfiram como un antihelmíntico potencial, y cada uno tomó pequeñas dosis para determinar los posibles efectos secundarios en los seres humanos. Varios días después, asistieron a una fiesta y ambos se enfermaron. Llegaron a la conclusión de que el enrojecimiento de la cara y la taquicardia que experimentaron deben ser debido a la disulfiram. Poco después, los médicos comenzaron a prescribir disulfiram como elemento disuasorio para el abuso de etanol. También se ha propuesto como un elemento disuasorio para el abuso de la cocaína, y varios estudios han sugerido la mejora de las tasas de retención en los programas de tratamiento para los individuos dependientes de la cocaína tratados con disulfiram. Un estudio encontró disminuida "alto" o "carrera" después de la administración intravenosa de cocaína a voluntarios sanos tratados previamente con disulfiram, sin ningún cambio en los parámetros cardiovasculares. [2] La reacción disulfiram-etanol (DER) es debido al aumento de las concentraciones de acetaldehído de suero generados por el metabolismo del etanol por alcohol deshidrogenasa en el hígado. Normalmente, este acetaldehído se elimina rápidamente por su metabolismo a acetato a través de la aldehído deshidrogenasa. [3] Disulfiram bloquea esta enzima, inhibiendo irreversiblemente la oxidación del acetaldehído y causando un aumento marcado en las concentraciones de acetaldehído después de consumo de etanol. El malestar asociado con este síndrome está destinado a servir como un estímulo negativo, pero la reacción puede ser lo suficientemente grave como para causar hipotensión y muerte. Al considerar la toxicidad disulfiram, una distinción debe hacerse entre las manifestaciones clínicas de una reacción disulfiram-etanol (DER) y los efectos tóxicos de disulfiram en sí. disulfiram toxicidad directa puede ser dividida en una intoxicación aguda frente a la intoxicación crónica. Los efectos tóxicos directos de disulfiram incluyen neurológica, cutánea, y las secuelas hepatotóxico, además de la reacción disulfiram-etanol. Disulfiram recibió US Food and Drug Administration de aprobación (FDA) para su uso en el tratamiento del alcoholismo en 1951. En ese momento, se prescribe comúnmente en dosis muy altas, de hasta 3.000 mg al día en algunos casos. Esto resultó en una tasa relativamente alta de reacciones extremadamente graves o fatales. Hoy en día, se utilizan dosis mucho más bajas, y la incidencia de la toxicidad del disulfiram se ha desvanecido. En 2014, la Asociación Americana de Centros de Control de Envenenamiento reportó 61 casos de exposición individuales, sin muertes. [4] fisiopatología El etanol se metaboliza principalmente en el hígado a acetaldehído por la alcohol deshidrogenasa (ADH). El acetaldehído se oxida entonces a acetato de aldehído deshidrogenasa (ALDH). El disulfiram inhibe irreversiblemente la oxidación del acetaldehído al competir con el dinucleótido de nicotinamida adenina cofactor (NAD) para los sitios de unión de ALDH (ver la imagen de abajo). La vía del metabolismo del etanol. Disulfiram reduce la velocidad de oxidación del acetaldehído al competir con el dinucleótido cofactor nicotinamida adenina (NAD) para los sitios de unión en aldehído deshidrogenasa (ALDH). En última instancia, el disulfiram se reduce la velocidad de oxidación del acetaldehído, causando un aumento de 5 a 10 veces en la concentración de acetaldehído. Un aumento de la concentración de acetaldehído de suero se cree que es responsable de los efectos secundarios desagradables asociados con la reacción disulfiram-etanol. Disulfiram también inhibe directamente las enzimas hepáticas microsomales (citocromo P450), en particular CYP2E1. Esto interfiere con el metabolismo de ciertos medicamentos, particularmente con la de la warfarina, fenitoína y teofilina. Disulfiram también puede disminuir el aclaramiento de algunas benzodiazepinas (diazepam, oxazepam y clordiazepóxido), la cafeína y algunos antidepresivos tricíclicos (desipramina e imipramina). La posible elevación resultante de las concentraciones séricas de estos medicamentos tiene el potencial de causar una toxicidad correspondiente. El disulfiram es altamente soluble en lípidos (se acumula en el tejido adiposo, cruza la barrera sangre-cerebro), una elevada unión a proteínas, y tiene un 80% de biodisponibilidad después de una dosis oral de 350 mg. Aproximadamente el 5-20% no se metaboliza y se excreta inalterado en las heces; el resto se metaboliza a ambos metabolitos tóxicos y no tóxicos. La eliminación de disulfiram y sus numerosos metabolitos es un proceso muy lento. Aproximadamente el 20% del fármaco permanece en el cuerpo durante 1-2 semanas postingestion. La mayoría de estos metabolitos son entonces eliminado a través de la gastrointestinal (GI), renal, y vías respiratorias. Los efectos prolongados de disulfiram no sólo se deben a que el fármaco se elimina lentamente del cuerpo, sino también porque inhibe irreversiblemente aldehído deshidrogenasa. Con el fin de recuperar la capacidad de metabolizar el acetaldehído, el individuo debe, por tanto, sintetizar nuevas tiendas de la enzima. disulfiram metabolitos causan efectos clínicamente importantes en el cuerpo (véase la imagen de abajo). Los metabolitos tóxicos más importantes son dietilditiocarbamato (DDC) y su metabolito disulfuro de carbono (CS2). DDC quela cobre, perjudicando así la actividad de la dopamina beta-hidroxilasa, una enzima que cataliza el metabolismo de la dopamina a noradrenalina. De esta manera, DDC causa el agotamiento de la norepinefrina presináptica y la acumulación de la dopamina. Aunque la hipotensión partir de la reacción disulfiram-etanol se debe principalmente a los efectos de acetaldehído, el agotamiento de la noradrenalina potente vasoconstrictor también puede ser un factor contribuyente. agonismo de dopamina puede estar implicado en algunas de las alteraciones del comportamiento asociados con la toxicidad del disulfiram. Aunque no hay estudios han examinado directamente los efectos de bajas dosis de disulfiram en los síntomas psicóticos, hipomanía y la psicosis se han documentado en numerosos informes entre los alcohólicos que toman altas dosis de disulfiram (hasta 2.000 mg / d). Es posible que el disulfiram, como L-dopa y la anfetamina, desenmascara o exacerba los síntomas psicóticos preexistentes en individuos susceptibles mediante el aumento de los niveles de dopamina centrales. efectos neurotóxicos asociados con disulfiram incluyen síntomas extrapiramidales, y las lesiones de los ganglios basales se han descrito en pacientes después de la terapia con disulfiram. Los posibles mecanismos de neurotoxicidad asociada disulfiram incluyen la acumulación de metales SNC anormal de la quelación del cobre por DDC, dando lugar a formación de radicales libres y el estrés oxidativo neuronal. Además, un estudio encontró que disulfiram y DDC aumentan la liberación de glutamato a partir de vesículas sinápticas estriado-cortical, tanto in vitro como en las ratas, lo que sugiere otro posible mecanismo para el daño neuronal mediada por DDC. [5] Otros mecanismos implicados en efectos citotóxicos de DDC incluyen su capacidad para quelar el níquel, para interferir con grupos sulfhidrilo en citocromo P-450 enzimas, y para inhibir las enzimas ADH y ALDH. Además, DDC inhibe la superóxido dismutasa, perjudicando de este modo la capacidad de eliminar los radicales libres. metahemoglobinemia inducida por DDC también puede ser secundaria a insuficiencia (consumo) de reducción de la metahemoglobina glutatión-dependiente. disulfuro de carbono (CS2), otro metabolito del metabolismo disulfiram DDC, tiene efectos neurotóxicos cuando se administra directamente. La exposición aguda a CS2 causa una rápida aparición de dolor de cabeza, confusión, náuseas, alucinaciones, delirio, convulsiones, coma y posiblemente la muerte. CS 2 puede causar convulsiones mediante la interacción con piridoxal-5-fosfato, un cofactor en la producción de GABA de glutamato, lo que agotan los niveles de GABA en el cerebro y que conduce a convulsiones benzodiazepina resistente; esta es la base para un importante modelo de rata experimental de estado epiléptico. Además de sus efectos neurotóxicos (toxina neuroconductual), CS 2 es hepatotóxico, inhibe el citocromo P-450, y es cardiotóxicos. El mecanismo por el cual la terapia de disulfiram crónica produce hepatotoxicidad no se entiende bien y puede implicar hipersensibilidad o reacciones inmunológicas además de los efectos citotóxicos directos de sus metabolitos.